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共享新式HER2 ADC T-DXd在激素受体阳性（HR+）晚期中的诊治价值和病分解诊新想考；探讨HER2 ADC和TROP2 ADC在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中的诈欺长进。

比年来，新式ADC药物在乳腺癌限度取得了打破性进展。既往DESTINY-Breast04（DB04）接头建立了HER2低抒发手脚乳腺癌新的靶向诊治亚型，并奠定了德曲妥珠单抗（T-DXd）圭表诊治的地位。DB06接头在HR+/HER2低抒发和HER2-ultralow东说念主群中探索了T-DXd更早线诊治获益，为既往给与过≥1线基于内分泌诊治的HR+/HER2低抒发和HER2-ultralow东说念主群带来了诊治新遴荐，更是为CDK4/6扼制剂经治后不行连接从内分泌±靶向诊治中获益的东说念主群带来了前所未有的生计改善。近期，DB06接头再次公布最新进展，并同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），再次确定了T-DXd的临床诊治价值。同期，TROP2 ADC在TNBC中探索不绝，从晚期到早期、从后线到前哨、从单药到集会全面布局，有望改写TNBC诊治形状，也激励了限度学者关于其诈欺场景和诊治长进的病笃想考。

第27届寰宇临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会将于2024年9月25日至29日在厦门国外会议中心举办。国内著名群众学者将皆聚一堂，共同探讨限度病笃进展和热门话题。医学界肿瘤频说念特邀复旦大学附庸肿瘤病院张剑熟悉就新式ADC药物在HR+/HER2低抒发和TNBC诊疗限度接头进展与权衡发表灼见真知。

Q1

在刚刚实现的ESMO大会上，DB06接头后果再度亮相，并同期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），能否请您先容DB04和DB06接头的区别，并谈谈这些接头后果关于临床实践的病笃真谛？

张剑熟悉：DB04接头[1]是首个在HER2低抒发乳腺癌中取得阳性后果的国外III期临床试验，该接头纳入了88.7%既往在转动性疾病阶段给与过1-2线化疗且内分泌难治的HR+/HER2低抒发乳腺癌患者，其中逾越70%给与过CDK4/6扼制剂诊治。截止自满，在HR+/HER2低抒发乳腺癌患者中，T-DXd的中位无进展生计期（PFS，BICR评估）长达10.1个月，是化疗组5.4个月的近2倍（HR=0.51；p<0.001）。况且中位OS长达23.9个月，比拟化疗组（17.5个月）权臣延长近6个月（HR=0.64；p=0.003）。此外，T-DXd组的ORR达到52.6%，是化疗组16.3%的近3倍。况且亚组分析自满，CDK4/6扼制剂经治东说念主群具有一致获益趋势，其中位PFS是化疗组的近2倍（10.0个月 vs 5.4个月，HR=0.55）[2]。基于DB04接头后果，国表里泰斗指南一致保举T-DXd手脚HER2低抒发晚期乳腺癌圭表诊治，况且临床实践中，T-DXd也成为既往给与过化疗和多线内分泌诊治的HR+/HER2低抒发晚期乳腺癌患者的老例遴荐。

DB06接头则是T-DXd在HER2低抒发限度中的又一次病笃打破，在入组东说念主群性格上，DB06纳入一线CDK4/6扼制剂+内分泌诊治＜6个月内进展，或至少两线内分泌经治东说念主群，或在脱手辅助内分泌诊治≤24个月内复发，且既往未给与过晚期化疗，比拟DB04接头（晚期给与过1-2线化疗）入组患者更为前哨；且同期纳入HER2低抒发和HER2-ultralow东说念主群，探索东说念主群比拟DB04更为无为。根据NEJM最新发表的截止自满[3]，与化疗比拟，T-DXd可权臣改善HER2低抒发东说念主群[13.2个月vs 8.1个月（HR=0.62,P<0.001）]的中位PFS。在HER2-ultralow东说念主群中，T-DXd比拟化疗也展现出PFS改善（13.2个月vs 8.3个月；HR=0.78），两组获益趋势近乎一致。DB06接头在NEJM评审委员会的残忍下进行了交互作用（interaction）考试，截止自满T-DXd诊治获益与不同东说念主群之间不存在权臣交互作用。这进一步标明，尽管HER2-ultralow东说念主群数目有限，但其PFS改善与HER2低抒发患者具有一致趋势，八成辅导临床实践中莫得必要差异这两类患者。因此，HER2-ultralow可能被视为HER2低抒发的一种独特类型。将来是否将其与低抒发进行归并，这还需病理学界的进一步潜入探讨和接头。

基于DB06接头，T-DXd斩获了第8项FDA打破性疗法认定（2024年8月19日）：用于诊治不可切除或转动性HR+/HER2低抒发或HER2-ultralow乳腺癌患者。充分确定了T-DXd在给与≥1次基于内分泌诊治的HR+/HER2低抒发和HER2-ultralow转动性乳腺癌患者中的诈欺价值。

2024年ESMO大会公布了DB06接头的患者论说结局（PRO）[4]，尽管与化疗组比拟，T-DXd组的诊治握续时期大致是其两倍。但在给与T-DXd诊治期间，患者的生活质料（QOL）得以督察，并在体魄、变装功能以及疾苦方面，与化疗组比拟，病情恶化的时期被蔓延。值得一提的是，给与T-DXd诊治的患者论说的胃肠说念（GI）症状似乎并未对举座QOL的保握产生不利影响，况且与临床医师论说的安全性数据一致。总之，这些QOL数据补充说明了T-DXd在给与≥1次基于内分泌诊治的HR+/HER2低抒发和HER2-ultralow转动性乳腺癌患者中的优异临床疗效和邃密安全性特征。

Q2

DB06接头纳入患者在晚期阶段并未给与过化疗，这对您的临床实践会产生哪些影响？跟着临床中越多越多的遭逢CDK4/6扼制剂经治东说念主群，您如何商酌HR+乳腺癌的诊治计谋？

张剑熟悉：跟着CDK4/6扼制剂集会内分泌诊治成为HR+晚期乳腺癌一线圭表诊治遴荐，以过火在高危早期乳腺癌辅助诊治的无为诈欺，临床上头对着越来越多CDK4/6扼制剂诊治失败的患者。况且新接头、新药物的不绝败露，也使得CDK4/6扼制剂经治后诊治计谋的临床诈欺场景更加细化。

关于CDK4/6扼制剂一线诊治＜6个月进展的患者，基于DB06接头（88.6%的CDK4/6扼制剂经治患者）。同期参考最新版的ESMO-BC指南及CSCO-BC指南，这类患者不错实时给与T-DXd诊治。此外，关于二线内分泌±靶向诊治后进展的患者，也不错序贯T-DXd诊治。

关于CDK4/6扼制剂一线诊治≥6个月进展的患者，不错连接尝试内分泌±靶向诊治。临床实践中时时保举一线PFS＞12个月的患者经受CDK4/6扼制剂跨线诊治，当今已有II期MAINTAIN接头[5]、III期postMONARCH接头[6]手脚循证医学复古。然则postMONARCH接头中接头者评估（6.0个月）和BICR评估（12.9个月）的中位PFS收支较大，截止不够稳健。将来关于CDK4/6扼制剂跨线诊治还需更多探索。

跟着乳腺癌渐渐迈入精确诊疗时期，针对特定靶点诊治的PAM通路扼制剂、口服SERD等也在CDK4/6扼制剂经治东说念主群中阐述着病笃作用。关于伴有PIK3CA突变、AKT1突变以及PTEN缺失的患者，均可遴荐AKT扼制剂如Capivasertib，其中PIK3CA突变患者还不错遴荐PI3K扼制剂。而值得强调的是，Capivasertib比拟PI3K扼制剂的安全性更高。针对ESR1突变患者，保举口服SERD进行诊治。ESR1手脚继发性耐药的关键生物标识物，其情状可通过ctDNA动态监测进行实时评估，以便实时遴选相应的诊治措施。

总之，针对CDK4/6扼制剂经治后的诊治计谋，最初，需要热心一线PFS的具体时长，因为＜6个月、6-12个月以及＞12个月的不同期长，其诊治决策可能不同。其次，需要依托现存的循证把柄，为患者制定更为精确的决策。在这一过程中，信号通路相配的检测截止无疑将提供持重的参考，助力咱们作念出更为科学合理的遴荐。临了，还需要充分商酌患者自己关于诊治药物的祈望，这包括但不限于药物的疗效、可能产生的反作用以及经济本钱等多个方面。但总体来说，我信赖T-DXd纳入医保后，会极地面增强其在CDK4/6扼制剂诊治失败患者中的诊治遴荐倾向性。

Q3

2024年ESMO大会公布了DB06接头的检测截止，能否共享这一进展，并谈谈DB06关于病分解诊的病笃启示有哪些？

张剑熟悉：DB06接头将获益东说念主群拓展至HER2-ultralow，在为临床带来庞杂诊治打破的同期，也为病分解诊带来了病笃机遇，2024年ESMO大会上，Giuseppe Viale熟悉论说了DB06接头的病理数据，截止自满[7]：

ITT东说念主群中无论入组患者标本源自原发灶/转动灶、活检/手术切除，以及不同HER2抒发情状，T-DXd组比拟化疗组均取得与总东说念主群一致的PFS（BICR）获益趋势。这可能辅导关于T-DXd的诊治获益东说念主群，在临床实践中无需差异其会诊标底本源。

HER2低抒发的总体判读一致性为77.8%。由于在当地实验室将IHC 0分为“无膜染色”和“有膜染色”并非圭表实践，因此未野心HER2-ultralow的一致性。

在当地实验室判读为IHC 0的349例患者，经中心实验室判读，其中35%为IHC 0（不伴有膜染色）；40%为HER2-ultralow；24%为HER2低抒发。这意味着启动判读为IHC 0的患者中，64%本色上为HER2低抒发或HER2-ultralow，这辅导临床上IHC 0病例通过再行阅片、再行活检、再行检测等格式，可能被再行判读为HER2低抒发或HER2-ultralow，从而赢得从T-DXd诊治中获益的契机。既往2023年ASCO大会公布的一项接头就讲解了这少量[8]，该接头针对再行活检与HER2低抒发截止之间的关联性进行了探索。截止标明，跟着再行活检次数增多，判读为HER2低抒发的患者比例增多。在≥5次活检时，HER2低抒发的比例高达100%。《ESMO群众共鸣声明(ECS)：HER2低抒发乳腺癌的界说、会诊和束缚》[9]一样指出：T-DXd诊治可根据原发肿瘤或转动后任何点的HER2低抒发情状，淌若总共这个词病程仅为HER2 0抒发情状，残忍再次活检以再行评估HER2抒发水平（把柄质料：高，保举认识强度：较强）。

此外，咱们还需要想考的是，鉴于IHC仍是刻下HER2检测的主流期间，如何基于IHC要害，优化全经由表率，嗜好判读的圭表化，以最猛进程筛选出诊治获益东说念主群仍是今后责任的病笃标的。与此同期，探索AI辅助IHC判读以及更加定量、踏实的检测格式也将成为HER2精确检测窘境的病笃打破口。

Q4

比年来，新式ADC药物在TNBC中也进行了积极探索，能否谈谈您如何考量HER2 ADC和TROP2 ADC在晚期TNBC中的诈欺？并共享TROP2 ADC的诈欺长进有哪些？

张剑熟悉：在HER2 ADC和TROP2 ADC诈欺考量方面，针对晚期TNBC患者的≥2线诊治计谋，基于刻下接头进展和药物可及性，T-DXd和SG均可手脚灵验遴荐，二者的用药步骤也成为备受临床热心的热门话题，但当今尚衰退前瞻性临床试考阐明。2024年CBCS指南残忍根据靶点遴荐相应诊治决策，HER2低抒发患者遴荐T-DXd，而TROP2患者遴荐SG。2024年CSCO指南指出，关于HR阴性/HER2低抒发晚期乳腺癌，一线诊治失败后应首选ADC药物诊治，不错遴荐“SG”或“T-DXd”。NCCN指南保举关于不佩戴gBRCA1/2突变的HER2低抒发TNBC，二线诊治决策可遴荐T-DXd（1类把柄，优选）。

而在本色临床用药过程中，除了参考指南保举除外，还需要联接接头数据（包括入组东说念主群性格、疗效和安全性等）、用药简单性、患者背叛性等方面进行抽象考量，以期为患者制定更加合理的诊治决策，助力患者更永生计获益。同期我也期待将来能有更多信得过世界接头进一步考证新式ADC药物在晚期TNBC中的诊治获益。为临床决策进一步提供强有劲的循证依据。

在TROP2 ADC的诈欺长进方面，刻下诸如SG、Dato-DXd、SKB264均在TNBC诊治限度进行了积极探索，其中SG凭借III期ASCENT接头依然在国表里获批晚期TNBC的后线诊治稳健症。况且Dato-DXd、SKB264的后线诊治稳健症也行将获批。鉴于TROP2 ADC在TNBC晚期后线诊治中的获益已得到确证，进一步探索其在更早线，致使早期诈欺的可能性，合适合前临床接头的发展趋势。

当今Dato-DXd、SG和SKB264在TNBC晚期一线诊治限度有多项临床接头正在进行，包括ADC单药或集会免疫诊治，尤其是与PD-1单抗联用可能阐述协同作用，依然显露了多项积极后果。如II期BEGONIA接头[10]自满，Dato-DXd+度伐利尤单抗一线诊治ORR高达79%，中位PFS达到13.8个月，且无论PD-L1抒发水平如何，均可不雅察到抗肿瘤反映。III期TROPION-Breast02和TROPION-Breast05接头分别探索了Dato-DXd单药或集会决策在晚期TNBC一线诊治中的获益，有望进一步丰富晚期TNBC的一线诊治计谋。

此外，TROP2 ADC也在早期新辅助/辅助诊治限度进行了探索，举例经受序贯多任务立地试验（SMART）鼎新想象架构的新辅助接头平台--II期I-SPY2.2接头评估了Dato-DXd单药过火与度伐利尤单抗集会用于HER2阴性高危乳腺癌新辅助诊治的疗效和安全性，其中在Dato-DXd集会度伐利尤单抗诊治臂中，62%的TNBC患者达到pCR[11]。该接头展现了Dato-DXd集会免疫诊治在早期TNBC新辅助诊治中的诊治后劲，也为后续接头探索奠定了病笃循证基础。当今Dato-DXd±度伐利尤单抗辅助诊治TNBC的III期TROPION-Breast03接头，以及Dato-DXd+度伐利尤单抗新辅助/辅助诊治TNBC或HR低抒发/HER2阴性乳腺癌的的III期TROPION-Breast04接头也在积极开展中，接头截止一样值得期待。

咱们信赖，跟着将来更多接头把柄的渐渐公布，无论是TROP2 ADC照旧HER2 ADC药物，都将为晚期乳腺癌患者延永生计时期，并灵验缩短早期乳腺癌复发风险添砖加瓦，从而造福于更多乳腺癌患者。

群众简介

张剑 熟悉

肿瘤内科主任医师，博士接头生导师

负责复旦大学附庸肿瘤病院Ⅰ期临床接头，同期担任复旦大学附庸肿瘤病院福建病院临床接头中心主任/肿瘤内科常务副主任

中国医药援助协会肿瘤药物临床接头专科委员会主任委员

中国老年保健协会肿瘤防治与临床接头专科委员会主任委员

长江学术带乳腺定约主任委员

上海市抗癌协会肿瘤药物临床接头专科委员会候任主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会青委会副召集东说念主

中国临床肿瘤学会乳腺癌群众委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床接头束缚学专科委员会委员

上海“医苑新星”杰青东说念主才赢得者，曾担任国度药品监督束缚局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学前卫群众、2023“东说念主民好医师”凸起孝敬奖。以第一作家、共同第一作家或通讯作家在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。

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参考文件：

[1] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[2] Harbeck N, Modi S, Jacot W, et al.Trastuzumab Deruxtecan vs Treatment of Physician's Choice in Patients With HER2-Low Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer: Subgroup Analvses From DESTINY-Breast04. 2022 SABCS. P1-11-01.

[3] Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Sep 15.

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[5] Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. Randomized Phase II Trial of Endocrine Therapy With or Without Ribociclib After Progression on Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer: MAINTAIN Trial. J Clin Oncol 2023;41(24):4004-4013.

[6] Kalinsky K, Bianchini G, Erika P, et al. HamiltonAbemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the Phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO. LBA 1001.

[7] Salgado RF, Bardia A, Curigliano G,et al. HER2-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients with hormone receptor–positive metastatic breast cancer in DESTINY-Breast06. 2024 ESMO. LBA21.

[8] Bar Y, Dedeoglu AS, Fell GG, et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies. 2023 ASCO. 1005.

[9] Tarantino P, Viale G, Press MF, et al. ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023 Jun 1:S0923-7534(23)00693-2.

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[11] Shatsky RA, Trivedi MS, Yau C, et al. Datopotamab-deruxtecan plus durvalumab in early-stage breast cancer: the sequential multiple assignment randomized I-SPY2.2 phase 2 trial. Nat Med. 2024 Sep 14.

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