恶液质又称为恶病质，是患者最常见的并发症，阐扬为进行性的体重下落、食欲的减退、肌肉的萎缩和脂肪的降解，严重影响着患者的糊口质地。恶液质的形成，不但裁汰了机体对外化疗的耐受性，还极容易激发贫血、感染和多器官功能阑珊，因此是酿成临床肿瘤患者死字的径直原因。恶液质在临床上短缺有用的防治药物，传统的养分因循，只可部分缓解病情，因此深远磋磨其发病机制，相称是明确恶病质引起的肌肉萎缩的病理学机制，关于养息药物的筛选、成就有针对性的养分因循策略，齐具有关键敬爱敬爱。

蛋氨酸是一种含硫的必需氨基酸，也称为甲硫氨酸，是一种组成东说念主体的必需氨基酸之一，其含量在奶成品 （如牛奶和奶酪中） 含量丰富，因此奶成品是蛋氨酸的优质来源。在功能上，蛋氨酸一方面行动卵白质合成中的肇端氨基酸，雅致翻译的运转，其含量短缺会影响卵白质的生物合成；另一方面，蛋氨酸还参与并影响细胞的表不雅遗传修饰状况；蛋氨酸代谢通路 （蛋氨酸轮回） 的激活可产生的S-腺苷甲硫氨酸 （SAM） ，该物资是DNA、RNA、卵白质和其他生物底物甲基化的主要甲基供体，参与调控基因抒发和卵白质功能。

AKT信号转导通路革新细胞孕育、分化、凋一火以及能量代谢等关键生物学经由。在恶液质肌肉降解经由中，AKT通路的活化明显受到阻挡，但是导致AKT通路活化受阻的分子病理学机制，当今并不明晰，还有待于进一步发扬。DNA毁伤引导转录因子4 （Ddit4，别号：发育与DNA毁伤反馈革新卵白1 [REDD1]） 是调控AKT通路活化的关键因源性阻挡因子，其抒发水平在恶液质肌肉组织中显贵增多，阻挡REDD1大概显贵改善癌症恶病质骨骼肌萎缩，然则，肿瘤恶液质骨骼肌中REDD1抒发升高的机制尚不解确。

2024年12月26日，Cell Metabolism在线发表了南京大学医学院王宏伟西席、助理西席黄志强团队与苏北东说念主民病院王永祥西席团队配合的磋磨论文，题为Disrupted methionine cycle triggers muscle atrophy in cancer cachexia through epigenetic regulation of REDD1。该磋磨初度报说念了恶液质引起的骨骼肌萎缩的关键代谢集聚，揭示了DNMT3A-ATF4-REDD1的表不雅调控机制，并建议收复蛋氨酸轮回和SAM补充是改善恶液质肌肉萎缩的潜在养分干扰路子。

该磋磨团队从临床晚期肿瘤患者恶液质的骨骼肌表型分析着手，通过使用代谢组学、基因组学和表不雅基因组的多组学磋磨体式，分析了在恶液质骨骼肌萎缩的经由中，蛋氨酸代谢额外的病理学表型特征。在临床样本和恶液质小鼠动物模子中，均发现了严重的蛋氨酸轮回绝交，阐扬为蛋氨酸向SAM的转化受阻，导致甲基供体SAM的含量在肌肉组织中显贵裁汰。SAM的缺失导致DNMT3A抒发下调，裁汰肌管细胞中DNA的甲基化修饰水平；另一方面不错通过引导内质网应激 （ERS） ，激活转录因子ATF4，从而增多细胞中AKT通路阻挡因子REDD1的抒发水平。行使转基因和基因敲除小鼠，作家发扬REDD1的缺失显贵改善肿瘤引起的体重损成仇肌肉降解，并识别出蛋氨酸-DNMT3A-ATF4-REDD1的表不雅遗传调控机制。

从养分学角度，作家团队研究了不同甲基供体对恶液质骨骼肌萎缩的保护汗漫。尽管叶酸轮回和蛋氨酸轮回是机体中密切有关的一碳代谢集聚，但补充叶酸和甜菜碱并不可改善由肿瘤引起的肌肉萎缩，而补充蛋氨酸和SAM补充则大概显贵改善肌肉的代谢状况，缓解恶液质诱发的肌肉萎缩。这项磋磨深远揭示了恶液质肌肉萎缩与蛋氨酸代谢额外之间的有关相干，为临床恶液质的综合防控提供了新的想路与施行依据。

磋磨本色空洞

南京大学医学院王宏伟西席、黄志强助理西席和苏北东说念主民病院王永祥西席为本文的共同通信作家。南京大学医学院博士磋磨生林凯、王缓迁延淮安第一东说念主民病院的魏璐璐为本文的共同第一作家。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00413-3

制版东说念主：十一

参考文件

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2. Greco, C.M., Cervantes, M., Fustin, J.-M., Ito, K., Ceglia, N., Samad, M., Shi, J., Koronowski, K.B., Forne, I., Ranjit, S., et al. (2020). S-adenosyl-l-homocysteine hydrolase links methionine metabolism to the circadian clock and chromatin remodeling.Sci Adv6, eabc5629.

3. Niu, M., Li, L., Su, Z., Wei, L., Pu, W., Zhao, C., Ding, Y., Wazir, J., Cao, W., Song, S., et al. (2021). An integrative transcriptome study reveals Ddit4/Redd1 as a key regulator of cancer cachexia in rodent models.Cell Death Dis12, 652.

4. Wei, L., Wang, R., Lin, K., Jin, X., Li, L., Wazir, J., Pu, W., Lian, P., Lu, R., Song, S., et al. (2022). Creatine modulates cellular energy metabolism and protects against cancer cachexia-associated muscle wasting.Front Pharmacol13, 1086662.

5. Hu, T., Chen, F., Chen, D., and Liang, H. (2022). DNMT3a negatively regulates PTEN to activate the PI3K/AKT pathway to aggravate renal fibrosis.Cell Signal96, 110352.

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